Meredith Grey beginnt zusammen mit Christina, Isobel „Izzie“, George und Alex als Assistenzärztin der Chirurgie im renommierten „Seattle Grace Hospital“. Ehrgeiz und Unsicherheit, 48-Stunden-Schichten, medizinische Herausforderungen und quälender Liebeskummer bestimmen den Alltag der fünf Freunde. Für Meredith startet schon der erste Arbeitstag mit einer besonderen Überraschung: Ihr One-Night-Stand entpuppt sich als ihr neuer Chef Dr. Derek Shepherd…

Nachdem Meredith und Derek Shepherd zusammen ein weibliches Vergewaltigungsopfer behandeln, beobachtet sie zufällig, wie ein Baby auf der Säuglingsstation blau anläuft. Sofort kümmert Meredith sich um den kleinen Patienten, obwohl sie damit ihre eigene Kompetenzgrenze überschreitet – und das nicht zum letzten Mal an diesem Tag. Doch kaum sind Meredith und Derek Shepherd allein, lassen sie ihren Gefühlen füreinander freien Lauf…

Meredith ist nicht ganz glücklich mit Izzie und George als Mitbewohner. Am meisten ärgert sie sich über deren Neugier bezüglich Merediths Mutter. Im Krankenhaus hat sie aber wenig Zeit, darüber nachzudenken. Denn heute findet das Dead Baby Bike Race statt, ein gefährliches illegales Rennen, und man rechnet mit vielen Verletzten. Cristina und Izzie müssen sich um einen Patienten kümmern, dessen Überlebenschancen bei Null liegen – als Organspender könnte er aber Leben retten…

Meredith versucht, Derek zu mehr professioneller Distanz zu bewegen. Ein tragischer Fall in der Klinik führt sie aber wieder zusammen: Jorge hat sich mit einer Nagelpistole sieben Nägel in den Kopf geschossen. Derek kann sie zwar entfernen, ohne das Gehirn zu schädigen, doch dann stellt sich heraus, dass Jorge einen Hirntumor hat. Er entscheidet sich für eine riskante OP, die zu Gedächtnisverlust führen kann – sehr zu Merediths Sorge, die nun an ihre eigene Mutter denken muss…

Weil ihr Freund Hank zu Besuch kommt, hat Izzy eine Party geplant. Doch Meredith hat andere Sorgen: Die fortschreitende Krankheit ihrer Mutter belastet sie sehr. Übermüdet nickt sie während einer Bypass-OP an Mrs. Patterson kurz ein. Danach entdeckt sie ein Loch in ihrem Handschuh. Hat sie aus Versehen mit ihrem Fingernagel die Herzwand punktiert? Prompt verschlechtert sich Mrs. Pattersons Zustand dramatisch. Meredith macht sich Vorwürfe – doch Burke ist auf ihrer Seite.

Dr. Bailey kann ihre Enttäuschung über Merediths tete-à-tete mit Derek nicht verbergen und legt ihr nahe, sich von ihm zu trennen. Indessen wird eine Frau eingeliefert: Annie Connors muss ein riesiger Tumor entfernt werden, ihre Überlebenschancen sind sehr gering. Während Cristina und George bei der riskanten OP assistieren, verhilft Meredith einem Parkinson-Patienten dazu, seine Tochter zum Traualtar zu führen, und Izzie rettet einem Patienten in einer Not-OP das Leben.

Derek schleicht sich eines Morgens aus Merediths Haus – unter den wachsamen Blicken von George und Izzie. George schwankt zwischen Eifersucht und Unglauben, für Izzie ist klar, dass Meredith durch das Verhältnis mit dem Oberarzt ihre Karriere antreiben will. Meredith merkt zunächst nicht, dass ihre Mitbewohner Bescheid wissen. Sie hat auch genug zu tun, denn Bailey schüttet sie – zum Ausgleich für die angebliche Vorzugsbehandlung von Derek – mit besonders viel Arbeit zu…

Obwohl Meredith sich für Derek entschieden hat, zweifelt sie an der Beziehung. Es verunsichert sie, dass Derek so zurückhaltend ist, wenn es um seine Vergangenheit geht. Doch seine fachliche Kompetenz und sein scharfer Instinkt beeindrucken Meredith. Während er einen Patienten mit Lähmungserscheinungen behandelt, muss Alex eine Herz-OP an einem Mädchen durchführen. Die streng gläubige Devo will aber lieber sterben, als die Herzklappe eines Schweines transplantiert zu bekommen.

Ein seltsamer Hautausschlag bereitet George Kopfzerbrechen. Die Diagnose: Syphilis. George fällt es nicht leicht, mit Schwester Olivia darüber zu sprechen, denn nur bei ihr kann er sich angesteckt haben. Gleichzeitig ordnet Dr. Webber einen Massentest auf seiner Station an… Meredith überwindet sich endlich und erzählt Derek von der Krankheit ihrer Mutter. Auch Derek möchte ihr etwas offenbaren. Doch bevor er die Gelegenheit hat, steht sein Geheimnis vor ihm und Meredith…